CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Dipperam HCT, 5 mg + 160 mg + 12,5 mg, tabletki powlekane Dipperam HCT, 10 mg + 160 mg + 12,5 mg, tabletki powlekane Dipperam HCT, 5 mg + 160 mg + 25 mg, tabletki powlekaneDipperam HCT, 10 mg + 160 mg + 25 mg, tabletki powlekaneDipperam HCT, 10 mg + 320 mg + 25 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Dipperam HCT, 5 mg + 160 mg + 12,5 mg
Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu,160 mg walsartanu (Valsartanum) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum).
Dipperam HCT, 10 mg + 160 mg + 12,5 mg
Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu,160 mg walsartanu (Valsartanum) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum).
Dipperam HCT, 5 mg + 160 mg + 25 mg
Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu,160 mg walsartanu (Valsartanum) i 25 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum).
Dipperam HCT, 10 mg + 160 mg + 25 mg
Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu, 160 mg walsartanu (Valsartanum) i 25 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum).
Dipperam HCT, 10 mg + 320 mg + 25 mg
Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu,320 mg walsartanu (Valsartanum) i 25 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana
Dipperam HCT, 5 mg + 160 mg + 12,5 mg
Białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o skośnych brzegach, z napisem „NVR” na jednej stroniei „VCL” na drugiej stronie, długości około 15 mm i szerokości około 5,9 mm.
Dipperam HCT, 10 mg + 160 mg + 12,5 mg
Jasnożółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o skośnych brzegach, z napisem „NVR” na jednejstronie i „VDL” na drugiej stronie, długości około 15 mm i szerokości około 5,9 mm.
Dipperam HCT, 5 mg + 160 mg + 25 mg
Żółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o skośnych brzegach, z napisem „NVR” na jednej stronie i „VEL” na drugiej stronie, długości około 15 mm i szerokości około 5,9 mm.
Dipperam HCT, 10 mg + 160 mg + 25 mg
Brązowożółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o skośnych brzegach, z napisem „NVR” na jednej stronie i „VHL” na drugiej stronie, długości około 15 mm i szerokości około 5,9 mm.
1 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
Dipperam HCT, 10 mg + 320 mg + 25 mg
Brązowożółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o skośnych brzegach, z napisem „NVR” na jednej stronie i „VFL” na drugiej stronie, długości około 19 mm i szerokości około 7,5 mm.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego, jako terapia zastępcza u dorosłych, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane za pomocą amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu(HCT) podawanych jako trzy osobne produkty lecznicze lub jako dwa produkty lecznicze, z którychjeden zawiera dwie substancje czynne, a drugi zawiera pozostałą substancję czynną.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Zalecaną dawką produktu leczniczego Dipperam HCT jest 1 tabletka na dobę, najlepiej przyjmowana
rano.
Przed zmianą terapii na produkt leczniczy Dipperam HCT ciśnienie tętnicze pacjenta powinno byćkontrolowane ustabilizowanymi dawkami poszczególnych substancji czynnych przyjmowanych w tym samym czasie. Dawkę produktu Dipperam HCT należy ustalać na podstawie dawek poszczególnych składników produktu złożonego stosowanych bezpośrednio przed zmianą.
Maksymalna zalecana dawka produktu Dipperam HCT wynosi 10 mg + 320 mg + 25 mg.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu, stosowanie produktu Dipperam HCT jestprzeciwwskazane u pacjentów z bezmoczem (patrz punkt 4.3) i u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] <30 ml/min/1,73 m2), patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2.
U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawkipoczątkowej nie jest konieczna (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Ze względu na zawartość walsartanu stosowanie produktu leczniczego Dipperam HCT u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). U pacjentówz lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez zastoju żółci maksymalna zalecanadawka walsartanu wynosi 80 mg, dlatego produkt Dipperam HCT nie jest odpowiedni dla pacjentówtej grupy (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania amlodypinyu pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentówz nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.1), u których rozważa sięzmianę leczenia na produkt Dipperam HCT, należy zastosować najmniejszą dostępną dawkęamlodypiny jako składnika złożonego produktu leczniczego.
Niewydolność serca i choroba niedokrwienna serca
Ograniczone jest doświadczenie dotyczące stosowania amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem, zwłaszcza w maksymalnej dawce, u pacjentów z niewydolnością sercai chorobą niedokrwienną serca. Zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów, szczególnie gdyprodukt leczniczy zawierający amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazyd stosowany jestw maksymalnej dawce 10 mg + 320 mg + 25 mg.
2 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starsze)
Ze względu na ograniczoną liczbę dostępnych danych, u osób w podeszłym wieku zalecana jest ostrożność, w tym częstsze kontrolowanie ciśnienia tętniczego, szczególnie podczas stosowania amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem w maksymalnej dawce 10 mg + 320 mg + 25 mg.Podczas zmiany leczenia u osób w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym (patrz punkt 4.1) na produkt leczniczy Dipperam HCT, należy zastosować najmniejszą dostępną dawkę amlodypiny jako składnika złożonego produktu leczniczego.
Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Dipperam HCT nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat)we wskazaniu samoistne nadciśnienie tętnicze.
Sposób podawania
Podanie doustne.
Produkt leczniczy Dipperam HCT można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Tabletki należy połykać w całości popijając wodą, każdego dnia o tej samej porze, najlepiej rano.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancje czynne, inne pochodne sulfonamidów, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
Zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby lub zastój żółci. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m2), bezmocz i dializoterapia. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2), patrz punkty 4.5 i 5.1. Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i objawowa hiperurykemia. Ciężkie niedociśnienie tętnicze.
Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).
Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. kardiomiopatia przerostowa zawężająca i stenoza
aortalna wysokiego stopnia).
Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.
Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) z hipowolemią
W kontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego niepowikłanymnadciśnieniem znaczne niedociśnienie tętnicze, w tym niedociśnienie ortostatyczne, obserwowanou 1,7% pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę amlodypiny z walsartanem
i hydrochlorotiazydem (10 mg + 320 mg + 25 mg) w porównaniu z 1,8% pacjentów leczonychwalsartanem z HCT (320 mg + 25 mg), 0,4% pacjentów otrzymujących amlodypinę z walsartanem(10 mg + 320 mg) i 0,2% otrzymujących HCT z amlodypiną (25 mg + 10 mg).
U pacjentów z niedoborem sodu i (lub) z hipowolemią (np. otrzymujących duże dawki lekówmoczopędnych) może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze po rozpoczęciu stosowania amlodypiny z walsartanem i HCT. Zaleca się wyrównanie tych niedoborów przed rozpoczęciem stosowania produktu Dipperam HCT.
Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Dipperam HCT wystąpi nadmierne niedociśnienie tętnicze, pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach i, jeśli to konieczne, podać w infuzji dożylnej0,9% roztwór chlorku sodu. Leczenie można kontynuować po ustabilizowaniu ciśnienia krwi.
3 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
Zmiany stężenia elektrolitów
Amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd
W kontrolowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem amlodypiny z walsartanemi hydrochlorotiazydem stwierdzono u wielu pacjentów niemal zrównoważenie przeciwstawnegowpływu walsartanu w dawce 320 mg i hydrochlorotiazydu w dawce 25 mg na stężenie potasuw surowicy. U pozostałych pacjentów przeważać może jedno lub drugie działanie. Należy w odpowiednich odstępach czasu oznaczać stężenie elektrolitów w surowicy w celu wykrycia możliwych zaburzeń równowagi elektrolitowej.
Stężenie elektrolitów i potasu w surowicy należy kontrolować w odpowiednich odstępach czasu w celu wykrycia możliwych zaburzeń równowagi elektrolitowej, zwłaszcza u pacjentów z innymiczynnikami ryzyka, takimi jak zaburzenia czynności nerek, przyjmowanie innych produktów leczniczych lub zaburzenia równowagi elektrolitowej w wywiadzie.
Walsartan
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z suplementami potasu, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, zamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas lub innymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększyć stężenie potasu (heparyna itp.). Jeśli to wskazane, należy kontrolować stężenie potasu.
Hydrochlorotiazyd
Leczenie produktem Dipperam HCT można rozpocząć dopiero po wyrównaniu hipokaliemii i jakiejkolwiek współwystępującej hipomagnezemii. Tiazydowe leki moczopędne mogą spowodować wystąpienie hipokaliemii lub nasilić istniejącą hipokaliemię. Leki te należy stosować ostrożnieu pacjentów ze schorzeniami, które mogą przebiegać ze wzmożoną utratą potasu, na przykład z nefropatią z utratą soli lub przednerkowym (kardiogennym) zaburzeniem czynności nerek. Jeśli podczas stosowania hydrochlorotiazydu wystąpi hipokaliemia, stosowanie produktu Dipperam HCT należy przerwać do czasu ustabilizowania równowagi potasowej.
Tiazydowe leki moczopędne mogą spowodować wystąpienie hiponatremii i zasadowicyhipochloremicznej lub nasilić istniejącą wcześniej hiponatremię. Obserwowano hiponatremię z objawami neurologicznymi (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Stosowanie hydrochlorotiazydu można rozpocząć dopiero po wyrównaniu istniejącej hiponatremii. Jeśli podczas stosowania produktu Dipperam HCT rozwinie się ciężka lub nagła hiponatremia, leczenie należy przerwać do czasu normalizacji stężenia sodu we krwi.
U wszystkich pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne należy okresowo kontrolować, czy nie występują zaburzenia równowagi elektrolitowej, zwłaszcza potasu, sodu i magnezu.
Zaburzenia czynności nerek
Tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać azotemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Jeśliprodukt Dipperam HCT stosuje się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia w surowicy elektrolitów (w tym potasu), kreatyniny i kwasu moczowego. Stosowanie produktu Dipperam HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z bezmoczem lub dializowanych (patrz punkt 4.3).
Modyfikacja dawki produktu Dipperam HCT u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2) nie jest konieczne.
Zwężenie tętnicy nerkowej
Produkt leczniczy Dipperam HCT należy stosować ostrożnie w leczeniu nadciśnienia tętniczegou pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej albo ze zwężeniemtętnicy jedynej czynnej nerki ze względu na możliwość zwiększenia u nich stężenia mocznikai kreatyniny we krwi.
4 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
Przeszczepienie nerki
Brak dotychczas doświadczenia dotyczącego bezpieczeństwa stosowania amlodypiny z walsartanem
i HCT u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki.
Zaburzenia czynności wątroby
Walsartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z żółcią. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wydłużony jest okres półtrwania amlodypiny i większe są wartości AUC. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez zastoju żółci maksymalna zalecana dawka walsartanu wynosi 80 mg, dlatego produkt Dipperam HCT nie jest odpowiedni do stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Obrzęk naczynioruchowy
U pacjentów leczonych walsartanem opisywano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni, powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka. U niektórych z nich obrzęk naczynioruchowy występował już wcześniej po zastosowaniu innych produktów leczniczych, w tym inhibitorów ACE. Jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk naczynioruchowy, stosowanie produktu leczniczego Dipperam HCT należy natychmiast przerwać i już nigdy go nie stosować.
Niewydolność serca i choroba niedokrwienna serca/stan po zawale mięśnia sercowego
U osób podatnych można spodziewać się, że zahamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron spowoduje zmiany czynności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami ACEi antagonistami receptorów angiotensyny powodowało oligurię i (lub) postępującą azotemię,a w rzadkich przypadkach ostrą niewydolność nerek i (lub) zgon pacjenta. Podobne wyniki uzyskano w odniesieniu do walsartanu. Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawalemięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek.
W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu (PRAISE-2) u pacjentów z niewydolnością sercastopnia III i IV wg NYHA (New York Heart Association Classification) o etiologii innej niżniedokrwienna, stosowanie amlodypiny wiązało się z częstszymi niż w grupie placebo doniesieniamio obrzęku płuc, mimo braku istotnych różnic w częstości zaostrzenia niewydolności serca.
Należy zachować ostrożność podczas stosowania antagonistów kanałów wapniowych, w tymamlodypiny, u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca ze względu na zwiększone ryzykozdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu.
Ze względu na ograniczoną liczbę dostępnych danych zaleca się ostrożność w przypadku stosowania amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem, zwłaszcza w maksymalnej dawce 10 mg + 320 mg + 25 mg, u pacjentów z niewydolnością serca i chorobą niedokrwienną serca.
Zwężenie zastawki aortalnej i zastawki dwudzielnej
Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, szczególna ostrożność jestwskazana u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej lub ze znaczącą stenozą aortalnąniewysokiego stopnia.
Ciąża
Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) podczas ciąży. Z wyjątkiem przypadków wymagających leczenia AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie produktu z grupy AIIRAi, jeśli to wskazane, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Pierwotny hiperaldosteronizm
Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie powinni być leczeni walsartanem (antagonista receptora angiotensyny II), gdyż ich układ renina-angiotensyna nie jest aktywowany. Z tego względu
5 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
nie zaleca się stosowania produktu Dipperam HCT u tych pacjentów.
Układowy toczeń rumieniowaty
Istnieją doniesienia, że tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, zaostrzają przebieg lub aktywują układowy toczeń rumieniowaty.
Inne zaburzenia metaboliczne
Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zaburzać tolerancję glukozy i zwiększaćstężenie cholesterolu, triglicerydów oraz kwasu moczowego w surowicy. U pacjentów z cukrzycąmoże być konieczne dostosowanie dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych.
Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu stosowanie produktu Dipperam HCT jestprzeciwwskazane u pacjentów z objawami hiperurykemii. Hydrochlorotiazyd może spowodować zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy poprzez zmniejszenie klirensu kwasu moczowego, wywołać lub nasilić hiperurykemię, a także u podatnych pacjentów spowodować wystąpienie dny.
Tiazydowe leki moczopędne zmniejszają wydalanie wapnia w moczu i mogą powodowaćprzemijające, nieznaczne zwiększenie stężenia wapnia w surowicy bez znanych objawów zaburzeńjego metabolizmu. Produkt leczniczy Dipperam HCT jest przeciwwskazany u pacjentów z hiperkalcemią i można go stosować tylko po wyrównaniu jakiejkolwiek istniejącej hiperkalcemii. Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się hiperkalcemia, stosowanie produktu Dipperam HCT należy przerwać. Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych należy okresowo kontrolować stężenie wapnia w surowicy. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc. Tiazydowe leki moczopędne należy odstawić przed wykonaniem testów czynnościowych przytarczyc.
Nadwrażliwość na światło
Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki reakcji nadwrażliwościna światło (patrz punkt 4.8). Jeśli reakcja taka wystąpi w trakcie stosowanie produktu Dipperam HCT,należy przerwać leczenie. Jeśli powtórne podanie leku moczopędnego zostanie uznane za konieczne,zaleca się ochronę obszarów skóry narażonych na światło słoneczne lub sztuczne promieniowanie UVA.
Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra
wtórna zamkniętego kąta
Sulfonamidy i leki będące pochodnymi sulfonamidów mogą powodować reakcję idiosynkratyczną wywołującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, przejściową krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Do objawów należy nagłe pogorszenie ostrości wzroku lub ból oka, występujące zwykle w okresie od kilku godzin do tygodni po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta możeprowadzić do trwałej utraty wzroku.
Podstawowym postępowaniem jest możliwie szybkie odstawienie hydrochlorotiazydu. W razie braku poprawy może być konieczne rozważenie natychmiastowego leczenia lub zabiegu chirurgicznego. Czynnikiem ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętego kąta może być uczulenie na sulfonamidy lubpenicylinę w wywiadzie.
Uwagi ogólne
Należy zachować ostrożność u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na inne produkty leczniczez grupy antagonistów receptora angiotensyny II. Wystąpienie reakcji nadwrażliwości nahydrochlorotiazyd jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą.
Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat)
Ze względu na ograniczoną liczbę danych, u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się ostrożność,w tym częstsze pomiary ciśnienia tętniczego, szczególnie jeśli otrzymują oni amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem w maksymalnej dawce (10 mg + 320 mg + 25 mg).
6 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)
Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny (ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i osłabienia czynności nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek). Z tego względu nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno byćprowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitówi ciśnienia tętniczego. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.
Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry
W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestrunowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwychskóry (NMSC) [raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC)]w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd.
W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę fotouczulające właściwości hydrochlorotiazydu.
Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to niemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórnenależy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u którychw przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowaniahydrochlorotiazydu (patrz również punkt 4.8).
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem z innymi produktami leczniczymi. Z tego względu w tym punkcie przedstawiono tylko dane dotycząceznanych interakcji poszczególnych substancji czynnych z innymi produktami leczniczymi.
Ważne, aby brać pod uwagę możliwość zwiększenia przez amlodypinę z walsartanemi hydrochlorotiazydem hipotensyjnego działania innych przeciwnadciśnieniowych produktówleczniczych.
Jednoczesne stosowanie niezalecane
Substancja Znane interakcje Skutki interakcji z innymi produktami leczniczymiczynna
Amlodypina Inhibitory CYP3A4 Silne lub umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4 (tj. ketokonazol, (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, itrakonazol, rytonawir) antybiotyki makrolidowe [takie jak erytromycyna lub klarytromycyna], werapamil lub diltiazem) mogą znacząco
zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowaną amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów wpodeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola stanu klinicznego pacjenta i dostosowanie dawki.
7 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
Substancja Znane interakcje Skutki interakcji z innymi produktami leczniczymiczynna
Induktory CYP3A4 Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi (leki induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie przeciwdrgawkowe w osoczu. Dlatego należy kontrolować ciśnienie krwi(np. karbamazepina, i rozważyć modyfikację dawki zarówno w trakcie leczenia fenobarbital, fenytoina, skojarzonego z induktorami CYP3A4 (szczególnie z fosfenytoina, silnymi induktorami CYP3A4 [tj. ryfampicyna, ziele prymidon), dziurawca]), jak i po jego zakończeniu. ryfampicyna, ziele dziurawca (Hypericum perforatum)
Symwastatyna Jednoczesne wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce
10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg powodowało zwiększenie ekspozycji na symwastatynę o 77%
w porównaniu z podawaniem samej symwastatyny. U pacjentów otrzymujących amlodypinę dawkę symwastatyny należy ograniczyć do 20 mg na dobę.
Dantrolen (w infuzji) U zwierząt podanie werapamilu i dożylnie dantrolenu
powodowało związane z hiperkaliemią śmiertelne migotanie komór i zapaść krążeniową. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia (takich jak amlodypina) pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą i w leczeniuhipertermii złośliwej.
Walsartan i Niesteroidowe leki NLPZ mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanieHCT przeciwzapalne przyjmowanych jednocześnie antagonistów angiotensyny (NLPZ), w tym II i hydrochlorotiazydu. Ponadto jednoczesne stosowanie selektywne inhibitory produktu Dipperam HCT i NLPZ może prowadzić do cyklooksygenazy-2 pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu (COX-2), kwas w surowicy. Z tego względu zaleca się kontrolowanie acetylosalicylowy czynności nerek na początku leczenia i odpowiednie (>3 g/dobę) i nawodnienie pacjenta.
nieselektywne NLPZ
Walsartan Inhibitory Wyniki badania in vitro z zastosowaniem ludzkiej tkanki transportowych białek wątrobowej wskazują, że walsartan jest substratem wychwytujących wątrobowego białka wychwytującego OATP1B1 oraz (ryfampicyna, wątrobowego białka wypierającego MRP2. Jednoczesne cyklosporyna) lub stosowanie inhibitorów białek transportowych białek wypierających wychwytujących (ryfampicyna, cyklosporyna) lub białek (rytonawir) wypierających (rytonawir) może spowodować zwiększenie układowej ekspozycji na walsartan.
HCT Alkohol, barbiturany Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków lub leki narkotyczne moczopędnych z substancjami, które również mają działanie zmniejszające ciśnienie tętnicze (np. przez
zmniejszenie aktywności sympatykomimetycznej ośrodkowego układu nerwowego lub bezpośrednie działanie rozszerzające naczynia krwionośne) może spowodować nasilenie niedociśnienia ortostatycznego.
Amantadyna Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd,
mogą zwiększyć ryzyko działań niepożądanych amantadyny.
8 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
Substancja
czynna
Znane interakcje Skutki interakcji z innymi produktami leczniczymi
Leki Leki o działaniu przeciwcholinergicznym (np. atropina,przeciwcholinergiczne i biperyden) mogą zwiększyć biodostępność tiazydowych inne produkty leków moczopędnych w wyniku zmniejszenia motoryki medyczne wpływające przewodu pokarmowego i szybkości opróżniania żołądka. na motorykę przewodu Odwrotnie, przewiduje się, że substancje o działaniu pokarmowego prokinetycznym (takie jak cyzapryd) mogą zmniejszyć biodostępność tiazydowych leków moczopędnych.
Leki Tiazydowe leki moczopędne mogą zmienić tolerancję przeciwcukrzycowe (np. glukozy. Może być konieczne dostosowanie dawki lekuinsulina i doustne leki przeciwcukrzycowego.
przeciwcukrzycowe)
Metformina Metforminę należy stosować ostrożnie ze względu na
ryzyko kwasicy mleczanowej w wyniku możliwej niewydolności nerek związanej ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.
Beta-adrenolityki i Jednoczesne stosowanie tiazydowych lekówdiazoksyd moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z beta- adrenolitykami może zwiększyć ryzyko hiperglikemii. Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilić działanie diazoksydu zwiększające stężenie glukozy we krwi.
Cyklosporyna Jednoczesne stosowanie cyklosporyny może zwiększyć ryzyko hiperurykemii i takich powikłań, jak dna
moczanowa.
Leki cytotoksyczne Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd,
mogą zmniejszyć nerkowe wydalanie leków cytotoksycznych (np. cyklofosfamidu, metotreksatu) i zwiększyć ich działanie hamujące czynność szpiku.
Glikozydy naparstnicy Tiazydowe leki moczopędne mogą spowodować takie
działania niepożądane, jak hipokaliemia lub
hipomagnezemia. Sprzyja to wystąpieniu zaburzeń rytmuserca wywołanym przez glikozydy naparstnicy.
Środki kontrastujące U pacjentów z odwodnieniem wywołanym przez lekizawierające jod moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, stosowanie dużych dawek jodowanych środków kontrastujących
wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ostrej niewydolnościnerek. Przed zastosowaniem takiego środka zawierającego jod zaleca się ponowne nawodnienie pacjenta.
Żywice jonowymienne Kolestyramina lub kolestypol zmniejszają wchłanianie tiazydowych leków moczopędnych, w tym
hydrochlorotiazydu. Skutkiem może być niedostateczne działanie terapeutyczne tych diuretyków. Interakcję można zminimalizować oddzielając w czasie podanie HCT
i żywicy, np. przez podanie HCT co najmniej 4 godzinyprzed lub 4 do 6 godzin po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe.
9 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
Substancja
czynna
Znane interakcje Skutki interakcji z innymi produktami leczniczymi
Produkty lecznicze Działanie hydrochlorotiazydu zmniejszające stężenie
wpływające na stężenie potasu w surowicy może być nasilone podczas
potasu w surowicy jednoczesnego stosowania kaliuretycznych leków
moczopędnych, kortykosteroidów, leków
i pochodnych kwasu salicylowego lub leków
przeciwarytmicznych. Jeśli wymienione leki maja być
stosowane jednocześnie ze złożonym produktem
leczniczym zawierającym amlodypinę z walsartanem
potasu w surowicy.
wpływające na stężenie sodu w surowicy może być nasilone podczas
sodu w surowicy jednoczesnego stosowania takich leków, jak leki
przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne,
przeciwpadaczkowe itp. Podczas długotrwałego
stosowania tych leków wskazana jest ostrożność.
które mogą wywołać należy stosować ostrożnie razem z produktami
typu torsades de serca typu torsades de pointes, zwłaszcza z lekami
przeciwpsychotycznymi.
Produkty lecznicze Hydrochlorotiazyd może zwiekszyć stężenie kwasu
stosowane w leczeniu moczowego w surowicy, dlatego może być konieczna
dny (probenecyd, modyfikacja dawki produktów leczniczych, które
sulfinpirazon i powodują zwiększone wydalanie kwasu moczowego.
sulfinpirazonu.
Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków
moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, może
spowodować częstsze występowanie reakcji
nadwrażliwości na allopurynol.
Metylodopa Istnieją pojedyncze doniesienia o wystąpieniu
stosowania hydrochlorotiazydu i metylodopy.
zwiotczające mięśnie nasilają działanie pochodnych kuraryny.
szkieletowe (np.
tubokuraryna)
Inne leki Tiazydowe leki moczopędne zwiększają hipotensyjne
przeciwnadciśnieniowe działanie innych leków przeciwnadciśnieniowych (np.
guanetydyny, metylodopy, beta-adrenolityków, leków
rozszerzających naczynia krwionośne, antagonistów
wapnia, inhibitorów ACE, antagonistów receptora
noradrenalina, aminy presyjne, takie jak noradrenalina. Znaczenie
do wykluczenia ich stosowania.
przeczyszczających, hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), amfoterycyny, karbenoksolonu, penicyliny G
i hydrochlorotiazydem, zaleca się kontrolowanie stężenia
Produkty lecznicze Działanie leków moczopędnych zmniejszające stężenie
Produkty lecznicze, Ze względu na ryzyko hipokaliemii hydrochlorotiazydzaburzenia rytmu serca leczniczymi, które mogą spowodować zaburzenia rytmupointes przeciwarytmicznymi klasy Ia i III i niektórymi lekami
allopurynol) Może być konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub
niedokrwistości hemolitycznej podczas jednoczesnego
Niedepolaryzujące leki Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd,
angiotensyny (ARB) i bezpośrednich inhibitorów reniny. Aminy presyjne (np. Hydrochlorotiazyd może osłabić odpowiedź organizmu na
adrenalina) kliniczne tego działania jest niepewne i niewystarczające
10 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
Substancja
czynna
Znane interakcje Skutki interakcji z innymi produktami leczniczymi
Witamina D i sole
wapnia
Stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym
hydrochlorotiazydu, z witaminą D lub z solami wapnia
może nasilić zwiększenie stężenia wapnia w surowicy.
U pacjentów ze skłonnością do hiperkalcemii (np.
z nadczynnością przytarczyc, nowotworem złośliwym lub
z zaburzeniami związanymi z witaminą D) jednoczesne
stosowanie leków moczopędnych pochodnych tiazydów
może prowadzić do wystąpienia hiperkalcemii na skutek
zwiększonego wchłaniania zwrotnego wapnia
w kanalikach nerkowych.
Podwójna blokada układu RAA lekami z grupy ARB, inhibitorami ACE lub aliskirenem
Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, ARB lub aliskirenu wiąże się z częstszym występowaniem działań niepożądanych tj. niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia i osłabiona czynność nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek) niż po zastosowaniu jednego leku wpływającego na czynność układu RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Amlodypina
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętachobserwowano szkodliwy wpływ dużych dawek amlodypiny na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Nie zaleca się stosowania amlodypiny w czasie ciąży poza sytuacjami, gdy nie ma innej, bezpieczniejszej metody leczenia i gdy sama choroba stwarza większe zagrożenie dla matki i płodu.
Walsartan
Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w pierwszym trymestrzeciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane(patrz punkty 4.3 i 4.4).
Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Wprawdzie brak kontrolowanych danych epidemiologicznych w odniesieniu do AIIRA, podobne ryzyko może dotyczyć całej tej grupy produktów leczniczych. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należyzastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwastosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli towskazane, rozpocząć leczenie alternatywne.
Wiadomo, że stosowanie AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działaniena ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki)i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrz punkt 5.3.
Jeśli narażenie na AIIRA wystąpiło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzneczaszki i czynności nerek płodu.
Należy uważnie obserwować niemowlęta, których matki przyjmowały AIIRA, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).
11 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
Hydrochlorotiazyd
Doświadczenie dotyczące stosowania hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, jest ograniczone. Dane z badań na zwierzętach są niewystarczające.
Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Mechanizm jego działania farmakologicznego sprawia, żestosowany w drugim i trzecim trymestrze ciąży może zmniejszać maciczno-łożyskowy przepływ krwii wywoływać u płodu oraz noworodka żółtaczkę, zaburzenia elektrolitowe i małopłytkowość.
Amlodypina + walsartan + hydrochlorotiazyd
Brak danych dotyczących stosowania amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem u kobiet w ciąży. Na podstawie istniejących danych odnoszących się do poszczególnych substancji czynnychnie zaleca się stosowania produktu leczniczego Dipperam HCT w pierwszym trymestrze ciąży, a jegostosowanie w drugim i trzecim trymestrze jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Karmienie piersią
Nie ma dostępnych informacji o stosowaniu walsartanu w okresie karmienia piersią.Amlodypina przenika do mleka kobiecego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlęod karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym 3% - 7%, przy czymwartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany.Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiecego w niewielkiej ilości. Duże dawki tiazydowych lekówmoczopędnych wywołując intensywną diurezę mogą zahamować wytwarzanie mleka. Nie zaleca sięstosowania produktu Dipperam HCT w okresie karmienia piersią. Gdyby jednak był w tym czasie stosowany, jego dawka musi być możliwie mała. Preferowane jest inne leczenie z zastosowaniemproduktów leczniczych o lepszym profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, zwłaszczapodczas karmienia noworodka lub wcześniaka.
Płodność
Brak badań klinicznych dotyczących wpływu amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem napłodność.
Walsartan
Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po podaniu doustnym dawek do 200 mg/kg mc./dobę. Dawka ta jest 6-krotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. (obliczenia zakładają podanie doustne dawki 320 mg/dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).
Amlodypina
U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych zaobserwowano odwracalnezmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące możliwości wpływuamlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzononiepożądany wpływ na płodność samców (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Pacjenci, którzy stosują produkt leczniczy Dipperam HCT i prowadzą pojazdy lub obsługują maszynypowinni brać pod uwagę możliwość sporadycznego występowania zawrotów głowy lub wyczerpania.
Amlodypina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. U pacjentów, u których występują zawroty głowy, bóle głowy, uczuciezmęczenia lub nudności, zdolność reakcji może być zaburzona.
4.8 Działania niepożądane
Przedstawiony niżej profil bezpieczeństwa ustalono na podstawie danych z badań klinicznychz zastosowaniem produktu złożonego zawierającego amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem oraz znanego profilu bezpieczeństwa jego poszczególnych składników (amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu).
12 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Bezpieczeństwo amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem w maksymalnej dawce 10 mg + 320 mg + 25 mg oceniano w jednym krótkotrwałym (8 tygodni), kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 2 271 pacjentów, z których 582 otrzymywało walsartan w skojarzeniu z amlodypinąi hydrochlorotiazydem. Działania niepożądane były na ogół lekkie i przemijające, a tylko w nielicznych przypadkach wymagały przerwania leczenia. W tym badaniu klinicznym z aktywną kontrolą najczęstszą przyczyną przerwania leczenia były zawroty głowy i niedociśnienie tętnicze (0,7%).
W 8-tygodniowym kontrolowanym badaniu nie stwierdzono, aby trójlekowa terapia wywoływałajakiekolwiek znaczące nowe lub niespodziewane działania niepożądane w porównaniu ze znanymidziałaniami po zastosowaniu monoterapii lub leczenia dwiema z trzech substancjami czynnymi.
W 8-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym zmiany wskaźników laboratoryjnychodnotowane po zastosowaniu amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem były nieznacznei zgodne z farmakologicznym mechanizmem działania poszczególnych składników stosowanychw monoterapii. Walsartan zawarty w produkcie leczniczym łagodził działanie hydrochlorotiazyduzmniejszające stężenie potasu.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem oraz poszczególnychsubstancji czynnych wymieniono w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządówMedDRA oraz częstością.
Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko(≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja
układów
i narządów
MedDRA
Nowotwory
łagodne, złośliwe i
nieokreślone
(w tym torbiele
i polipy)
Zaburzenia krwi
i układu chłonnego
Zaburzenia układu
immunologicznego
Zaburzenia
metabolizmu
i odżywiania
Działanie niepożądane Częstość
Amlodypina Amlodypina Walsartan HCT
/walsartan/
HCT
Nieczerniakowe -- -- -- Częstość
nowotwory złośliwe skóry nieznana
(rak podstawnokomórko-
wy i rak kolczystokomór-
kowy skóry)
Agranulocytoza, -- -- -- Bardzo
niewydolność szpiku rzadko
kostnego
Zmniejszenie stężenia -- -- Częstość --
hemoglobiny i wartości nieznana
hematokrytu
Niedokrwistość -- -- -- Bardzo
hemolityczna rzadko
Leukopenia -- Bardzo -- Bardzo
rzadko rzadko
Neutropenia -- -- Częstość --
nieznana
Małopłytkowość, czasami -- Bardzo Częstość Rzadko
z plamicą rzadko nieznana
Niedokrwistosć -- -- -- Częstość
aplastyczna nieznana
Nadwrażliwość -- Bardzo Częstość Bardzo
rzadko nieznana rzadko
Jadłowstręt Niezbyt -- -- --
często
Hiperkalcemia Niezbyt -- -- Rzadko
często
13 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
Hiperglikemia -- Bardzo -- Rzadko rzadko
Hiperlipidemia Niezbyt -- -- --
często
Hiperurykemia Niezbyt -- -- Często
często
Zasadowica -- -- -- Bardzohipochloremiczna rzadkoHipokaliemia Często -- -- Bardzo często
Hipomagnezemia -- -- -- CzęstoHiponatremia Niezbyt -- -- Często często
Pogorszenia statusu -- -- -- Rzadkometabolicznego
w cukrzycy
Zaburzenia Depresja -- Niezbyt -- Rzadkopsychiczne często Bezsenność/zaburzenia snu Niezbyt Niezbyt -- Rzadko często często
Zmiany nastroju -- Niezbyt -- --
często
Splątanie -- Rzadko -- --Zaburzenia układu Zaburzenia koordynacji Niezbyt -- -- --nerwowego często
Zawroty głowy Często Często -- RzadkoZawroty głowy Niezbyt -- -- --pochodzenia ośrodkowego często
związane ze zmianą pozycji ciała, zawroty głowy podczas wysiłku
Zaburzenia smaku Niezbyt Niezbyt -- --
często często
Zaburzenia -- Częstość -- -- pozapiramidowe nieznana
Ból głowy Często Często -- RzadkoHipertonia -- Bardzo -- -- rzadko
Letarg Niezbyt -- -- --
często
Parestezja Niezbyt Niezbyt -- Rzadko
często często
Neuropatia obwodowa, Niezbyt Bardzo -- --neuropatia często rzadkoSenność Niezbyt Często -- -- często
Omdlenie Niezbyt Niezbyt -- --
często często
Drżenie -- Niezbyt -- --
często
Niedoczulica -- Niezbyt -- --
często
Zaburzenia oka Ostra jaskra zamkniętego -- -- -- Częstość kąta nieznana Zaburzenia widzenia -- Niezbyt -- -- często
Osłabienie wzroku Niezbyt Niezbyt -- Rzadko
często często
Nadmierne nagromadzenie -- -- -- Częstośćpłynu między naczyniówką nieznanaa twardówką
14 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
Zaburzenia ucha Szum uszny -- Niezbyt -- --i błędnika często Zawroty głowy Niezbyt -- Niezbyt -- pochodzenia obwodowego często częstoZaburzenia serca Kołatanie serca -- Często -- -- Tachykardia Niezbyt -- -- -- często
Zaburzenia rytmu serca -- Bardzo -- Rzadko(w tym bradykardia, rzadko
częstoskurcz komorowy
i migotanie przedsionków)
Zawał mięśnia sercowego -- Bardzo -- --
rzadko
Zaburzenia Nagłe zaczerwienienie -- Często -- --naczyniowe skóry, zwłaszcza twarzy
i szyi
Niedociśnienie tętnicze Często Niezbyt -- --
często
Niedociśnienie Niezbyt -- -- Częstoortostatyczne często
Zapalenie żyły, Niezbyt -- -- -- zakrzepowe zapalenie żyły często
Zapalenie naczyń -- Bardzo Częstość --krwionośnych rzadko nieznana
Zaburzenia układu Kaszel Niezbyt Bardzo Niezbyt --oddechowego, często rzadko częstoklatki piersiowej Duszność Niezbyt Niezbyt -- --i śródpiersia często często Zespół zaburzeń -- -- -- Bardzo oddechowych, obrzęk płuc, rzadko zapalenie płuc
Zapalenie błony śluzowej -- Niezbyt -- --nosa często
Podrażnienie gardła Niezbyt -- -- --
często
Zaburzenia Odczucie dyskomfortu Niezbyt Często Niezbyt Rzadkożołądka i jelit w jamie brzusznej, ból często często w nadbrzuszu
Przykry oddech Niezbyt -- -- --
często
Zmiany rytmu wypróżnień -- Niezbyt -- --
często
Zaparcie -- -- -- RzadkoZmniejszenie apetytu -- -- -- CzęstoBiegunka Niezbyt Niezbyt -- Rzadko często często
Suchość w jamie ustnej Niezbyt Niezbyt -- --
często często
Niestrawność Często Niezbyt -- --
często
Zapalenie błony śluzowej -- Bardzo -- --żołądka rzadko
Rozrost dziąseł -- Bardzo -- --
rzadko
Nudności Niezbyt Często -- Często
często
Zapalenie trzustki -- Bardzo -- Bardzo rzadko rzadko
Wymioty Niezbyt Niezbyt -- Często
często często
Zaburzenia Nieprawidłowe wyniki -- Bardzo Częstość --wątroby i dróg badań czynności wątroby, rzadko** nieznana
15 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
żółciowych w tym zwiększenie
stężenia bilirubiny we krwi
Zapalenie wątroby -- Bardzo -- --
rzadko
Wewnątrzwątrobowy -- Bardzo -- Rzadkozastój żółci, żółtaczka rzadko
Zaburzenia skóry Łysienie -- Niezbyt -- --i tkanki podskórnej często Obrzęk naczynioruchowy -- Bardzo Częstość -- rzadko nieznana
Pęcherzowe zapalenie -- -- Częstość --skóry nieznanaReakcje przypominające -- -- -- Bardzoskórny toczeń rzadkorumieniowaty, reaktywacja
skórnego tocznia rumieniowatego
Rumień wielopostaciowy -- Bardzo -- Częstość
rzadko nieznana Osutka -- Niezbyt -- --
często
Nadmierne pocenie się Niezbyt Niezbyt -- --
często często
Reakcja nadwrażliwości na -- Bardzo -- Rzadkoświatło* rzadko
Świąd Niezbyt Niezbyt Częstość -- często często nieznana
Plamica -- Niezbyt -- Rzadko
często
Wysypka -- Niezbyt Częstość Często często nieznana
Odbarwienie skóry -- Niezbyt -- --
często
Pokrzywka i inne formy -- Bardzo -- Często wysypki rzadko
Martwicze zapalenie -- Częstość -- Bardzonaczyń i toksyczne nieznana rzadkomartwicze oddzielanie się
naskórka
Złuszczające zapalenie -- Bardzo -- --skóry rzadkoZespół Stevensa-Johnsona -- Bardzo -- -- rzadko
Obrzęk Quinckego -- Bardzo -- --
rzadko
Zaburzenia Ból stawów -- Niezbyt -- --mięśniowo- częstoszkieletowe Ból pleców Niezbyt Niezbyt -- --i tkanki łącznej często często Obrzęk stawów Niezbyt -- -- -- często
Skurcze mięśni Niezbyt Niezbyt -- Częstość często często nieznana
Osłabienie mięśni Niezbyt -- -- --
często
Ból mięśni Niezbyt Niezbyt Częstość -- często często nieznana
Ból w kończynie Niezbyt -- -- --
często
Obrzęk kostek -- Często -- --Zaburzenia nerek Zwiększenie stężenia Niezbyt -- Częstość --i dróg moczowych kreatyniny we krwi często nieznana
16 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
Zaburzenia oddawania -- Niezbyt -- -- moczu często
Oddawanie moczu w nocy -- Niezbyt -- --
często
Częstomocz Często Niezbyt -- --
często
Zaburzenia czynności -- -- -- Częstośćnerek nieznanaOstra niewydolność nerek Niezbyt -- -- Częstość często nieznana
Niewydolność i zaburzenia -- -- Częstość Rzadko czynności nerek nieznanaZaburzenia układu Impotencja Niezbyt Niezbyt -- Częstorozrodczego często częstoi piersi Ginekomastia -- Niezbyt -- -- często
Zaburzenia ogólne Abazja, zaburzenia chodu Niezbyt -- -- -- i stany w miejscu często
podania Osłabienie Niezbyt Niezbyt -- Częstość często często nieznana
Odczucie dyskomfortu, złe Niezbyt Niezbyt -- --samopoczucie często często
Wyczerpanie Często Często Niezbyt --
często Niesercowy ból w klatce Niezbyt Niezbyt -- --
piersiowej często często
Obrzęk Często Często -- --Ból -- Niezbyt -- -- często
Gorączka -- -- -- Częstość
nieznana Badania Zwiększone stężenie -- -- -- Bardzodiagnostyczne lipidów we krwi często Zwiększne stężenie azotu Niezbyt -- -- -- mocznikowego we krwi często
Zwiększone stężenie kwasu Niezbyt -- -- --moczowego we krwi często
Glukozuria -- -- -- RzadkoZmniejszone stężenie Niezbyt -- -- --potasu we krwi często
Zwiększone stężenie -- -- Częstość --potasu we krwi nieznanaZwiększenie masy ciała Niezbyt Niezbyt -- -- często często
Zmniejszenie masy ciała -- Niezbyt -- --
często
* Patrz „Nadwrażliwość na światło” w punkcie 4.4** W większości przypadków odpowiadające cholestazie
Opis wybranych działań niepożądanych
Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry: na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniemnieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (patrz również punkty 4.4 i 5.1).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
17 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy
Brak doświadczenia dotyczącego przedawkowania amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem. Głównym objawem przedawkowania walsartanu jest znaczne niedociśnienie tętnicze z zawrotami głowy. Przedawkowanie amlodypiny może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych z możliwością wystąpienia częstoskurczu odruchowego. W związku ze stosowaniem amlodypiny opisywano znaczące i potencjalnie przedłużające się niedociśnienie układowe, które może prowadzić do zakończonego zgonem wstrząsu.
Leczenie
Amlodypina z walsartanem i hydrochlorotiazydem
Klinicznie istotne niedociśnienie tętnicze spowodowane przedawkowaniem produktu Dipperam HCT wymaga aktywnego leczenia wspomagającego układ krążenia, w tym częstego kontrolowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn i utrzymywania odpowiedniej objętości płynu w układzie krążenia oraz diurezy. W celu przywrócenia napięcia naczyń krwionośnychi ciśnienia krwi można zastosować lek zwężający naczynia krwionośne (pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego podania). Dożylnie podany glukonian wapnia może wpłynąć na odwrócenie skutków blokady kanału wapniowego.
Amlodypina
Jeśli produkt leczniczy został przyjęty niedawno, można rozważyć wywołanie wymiotów lubwykonanie płukania żołądka. Wykazano, że podanie węgla aktywnego zdrowym ochotnikombezpośrednio lub do dwóch godzin po zażyciu amlodypiny znacząco zmniejsza jej wchłanianie.Usunięcie amlodypiny z organizmu metodą hemodializy jest mało prawdopodobne.
Walsartan
Usunięcie walsartanu z organizmu metodą hemodializy jest mało prawdopodobne.
Hydrochlorotiazyd
Przedawkowanie hydrochlorotiazydu wiąże się z niedoborem elektrolitów (hipokaliemia,hipochloremia) i odwodnieniem w wyniku nadmiernej diurezy. Najczęściej występującymiprzedmiotowymi i podmiotowymi objawami przedawkowania są nudności i senność. Hipokaliemiamoże spowodować skurcze i (lub) nasilić zaburzenia rytmu serca związane z jednoczesnymstosowaniem glikozydów naparstnicy lub niektórych leków przeciwarytmicznych.
Nie ustalono, w jakim stopniu hydrochlorotiazyd usuwany jest z organizmu metodą hemodializy.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna; antagoniści angiotensynyII, inne leki złożone; kod ATC: C09DX01
Mechanizm działania
Produkt leczniczy Dipperam HCT łączy trzy działające przeciwnadciśnieniowo składniki o dopełniających się mechanizmach kontrolowania ciśnienia krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym. Amlodypina należy do grupy antagonistów kanału wapniowego, walsartan do grupy antagonistów receptora angiotensyny II, a hydrochlorotiazyd do tiazydowych lekówmoczopędnych. Połączenie tych substancji ma dodatkowe działanie przeciwnadciśnieniowe.
18 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
Amlodypina/Walsartan/Hydrochlorotiazyd
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem oceniano u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w badaniu z aktywną kontrolą i podwójnie ślepą próbą. Łącznie 2271 pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego nadciśnieniem tętniczym (średnie wyjściowe skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi wynosiło 170/107 mmHg) otrzymywało amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem w dawce 10 mg + 320 mg + 25 mg; walsartan z HCT w dawce 320 mg + 25 mg; amlodypinę z walsartanem w dawce 10 mg + 320 mg lub hydrochlorotiazyd z amlodypiną w dawce 25 mg + 10 mg. Na początku badania pacjentom podawano leczenie skojarzone w mniejszych dawkach, następnie dawki te stopniowo zwiększano do uzyskania pełnych dawek w 2. tygodniu leczenia.
W tygodniu 8. średnie zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi wyniosło 39,7/24,7mmHg po podaniu amlodypiny z walsartanem i HCT, 32,0/19,7 mmHg po podaniu walsartanu z HCT,33,5/21,5 mmHg po podaniu amlodypiny z walsartanem i 31,5/19,5 mmHg po podaniu amlodypiny z HCT. Potrójna terapia skojarzona zmniejszała rozkurczowe i skurczowe ciśnienie tętnicze istotnie statystycznie lepiej niż każda z trzech podwójnych terapii skojarzonych. Zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego po zastosowaniu amlodypiny z walsartanem i HCT było o 7,6/5,0 mmHg większe niż po zastosowaniu walsartanu z HCT, o 6,2/3,3 mmHg większe niż po zastosowaniu amlodypiny z walsartanem i o 8,2/5,3 mmHg większe niż po zastosowaniu amlodypiny z HCT. Pełne działanie hipotensyjne uzyskano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami amlodypiny z walsartanem i HCT. U statystycznie większego odsetka pacjentów otrzymujących amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem (71%) uzyskano kontrolę ciśnienia tętniczego (<140/90 mmHg) w porównaniu z każdą z trzech podwójnych terapii skojarzonych (45-54%) (p<0,0001).
W podgrupie 283 pacjentów poddanych ambulatoryjnej kontroli ciśnienia tętniczego zaobserwowanoklinicznie i statystycznie większe obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w ciągu24 godzin po zastosowaniu potrójnej terapii skojarzonej niż po zastosowaniu walsartanu z HCT,walsartanu z amlodypiną i HCT z amlodypiną.
Amlodypina
Mechanizm działania
Amlodypina (składnik produktu leczniczego Dipperam HCT) hamuje przezbłonowe wejście jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny opiera się na bezpośrednim działaniu rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co powoduje zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowegoi ciśnienia krwi.
Działania farmakodynamiczne
Dane doświadczalne wskazują, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązaniapochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Proces kurczenia mięśniasercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni przez specjalne kanały jonowe.
Amlodypina podawana w dawkach terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powodujerozszerzenie naczyń krwionośnych, skutkujące zmniejszeniem ciśnienia krwi w pozycji leżąceji stojącej. Wraz z obniżeniem ciśnienia tętniczego podczas długotrwałego podawania nie następujeistotna zmiana częstości skurczów serca ani stężenia amin katecholowych w osoczu.
Stężenia w osoczu korelują z działaniem zarówno u młodych, jak i u starszych pacjentów.
U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek amlodypina w dawkachterapeutycznych powodowała zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego i zwiększeniewspółczynnika przesączania kłębuszkowego z efektywnym nerkowym przepływem osocza, bez
19 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
zmiany frakcji przesączania lub wystąpienia białkomoczu.
Tak jak w przypadku innych leków blokujących kanały wapniowe, pomiary hemodynamiczneczynności serca w spoczynku i podczas ćwiczeń fizycznych (lub marszu) u leczonych amlodypinąpacjentów z prawidłową czynnością komór wykazywały zazwyczaj niewielkie zwiększenie wskaźnikasercowego bez istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemnośćkońcoworozkurczową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych amlodypina w zakresie dawekterapeutycznych nie wykazywała u zdrowych zwierząt i ludzi ujemnego działania inotropowego,a u ludzi nawet po podaniu razem z beta-adrenolitykami.
Amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których pacjentom z nadciśnieniem lub dławicą piersiową podawano amlodypinę w skojarzeniu z beta-adrenolitykami, nie obserwowano niepożądanego działania na parametry elektrokardiograficzne.
Amlodypinę badano u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, dławicą naczynioskurczowąi udokumentowaną angiograficznie chorobą niedokrwienną serca.
Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo stosowania
Stosowanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym
Randomizowane badanie chorobowości i śmiertelności z podwójnie ślepą próbą (ALLHAT,Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) miało na celu porównanie nowszych terapii: amlodypiną (antagonista kanałów wapniowych) w dawce 2,5-10 mg/dobę lub lizynoprylem (inhibitor ACE) w dawce 10-40 mg/dobę, jako leczenia pierwszego rzutu, z tiazydowym lekiem moczopędnym, chlorotalidonem w dawce 12,5-25 mg/dobę, u pacjentów z lekkim do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.
Łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 55 lat lub starszych) poddanorandomizacji, a następnie obserwowano przez średnio 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniejjeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym: przebyty zawał mięśniasercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowane rozpoznanieinnej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%),stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%), przerost lewej komory sercarozpoznany w badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9%), czynne palenie tytoniu(21,9%).
Na pierwszorzędowy punkt końcowy składały się choroba niedokrwienna serca zakończona zgonemlub niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniudo pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem z zastosowaniem amlodypiny a terapiąz użyciem chlorotalidonu: współczynnik ryzyka (RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Wśróddrugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupąchlorotalidonu (10,2% wobec 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nie obserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności z dowolnej przyczyny między leczeniem amlodypiną a terapią chlorotalidonem (RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20).
Walsartan
Mechanizm działania
Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, odpowiedzialny za znane działaniaangiotensyny II.
Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo stosowania
Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna.
20 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej początek działania
przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne zmniejszenie ciśnienia krwiuzyskuje się w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu. Podczas wielokrotnego podawania dowolnej dawki maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.
Hydrochlorotiazyd
Mechanizm działania
Miejscem działania tiazydowych leków moczopędnych jest głównie początkowy odcinek kanalika dystalnego w nefronie (kanalik dystalny kręty). Wykazano, że w korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie, który jest głównym miejscem wiązania odpowiedzialnym za działanie moczopędne tiazydów oraz hamowanie transportu Na-Cl w dystalnym kanaliku krętym. Mechanizm działania tiazydowych leków moczopędnych polega na blokowaniu kotransportera sodowo- chlorkowego (Na+Cl-), prawdopodobnie poprzez kompetycyjne blokowanie miejsca wiążącego jony Cl-, co wpływa na procesy wchłaniania zwrotnego elektrolitów. Bezpośrednie działanie polega na zwiększeniu wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu, a pośrednio, w wyniku działania moczopędnego, zmniejsza się objętość osocza ze zwiększeniem aktywności reninowejosocza, zwiększeniem wydzielania aldosteronu, utratą potasu w moczu i zmniejszeniem jego stężenia w surowicy.
Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry
Na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych stwierdzono kumulacyjny, zależny oddawki związek między stosowaniem hydrochlorotiazydu a nieczerniakowymi nowotworamizłośliwymi skóry (NMSC). Do jednego badania włączono populację obejmującą 71 533 przypadkiraka podstawnokomórkowego (BCC) i 8629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), którymprzyporządkowano odpowiednio 1 430 833 i 172 462 przypadki z populacji kontrolnej. Przyjęciedużych dawek hydrochlorotiazydu (skumulowana dawka ≥50 000 mg) było związane zeskorygowanym ilorazem szans (OR) wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC. Inne badanie wykazało możliwy związek między nowotworem wargi (SCC) a narażeniem na hydrochlorotiazyd: 633 przypadki nowotworu wargi (SCC) przyporządkowano 63 067 przypadkom z populacji kontrolnej, posługując się strategią doboru próby z grupy ryzyka. Wykazano związek między skumulowaną dawką a reakcją, przy czym skorygowana wartość OR wynosząca 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) dla osób, które kiedykolwiek stosowały lek, zwiększyła się do 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużych dawek leku (~25 000 mg) i 7,7 (5,7-10,5) dla największej skumulowanej dawki (~100 000 mg); patrz także punkt 4.4.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Dipperam HCT we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w samoistnym nadciśnieniu tętniczym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)
Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania: ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The VeteransAffairs Nefropathy in Diabetes) oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE i ARB.
Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lubchorobą naczyń mózgowych w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniaminarządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycątypu 2 i nefropatią cukrzycową.
Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu w odniesieniu do nerek i (lub) układu sercowo-naczyniowego oraz śmiertelności, podczas gdy obserwowano zwiększone w porównaniu z monoterapią ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia tętniczego. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne tych leków, powyższe wyniki mają równieżznaczenie dla innych inhibitorów ACE i leków z grupy ARB.
21 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i leków
z grupy ARB (patrz punkt 4.4).
Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub lekiem z grupy ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z obiema. Badanie zostało przedwcześnie przerwane e względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo- naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. W grupie otrzymującej aliskiren częściej również niż w grupie placebo zgłaszano działanianiepożądane oraz ciężkie działania niepożądane będące przedmiotem zainteresowania (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość
Amlodypina, walsartan i hydrochlorotiazyd charakteryzują się liniową farmakokinetyką.
Amlodypina z walsartanem i hydrochlorotiazydem
Po doustnym podaniu amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem maksymalne stężenie w osoczu amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu u zdrowych dorosłych osób osiągane jest po, odpowiednio, 6-8 godzinach, 3 godzinach 2 godzinach. Szybkość i zakres wchłaniania amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu z produktu złożonego zawierającego te trzy substancje czynne są takie same, jak po ich podaniu w osobnych produktach leczniczych.
Amlodypina
Wchłanianie
Po podaniu doustnym samej amlodypiny w dawkach terapeutycznych maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 6-12 godzin. Obliczono, że bezwzględna biodostępność wynosi od 64% do 80%. Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.
Dystrybucja
Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro z zastosowaniem amlodypiny wykazały,że około 97,5% substancji czynnej we krwi związane jest z białkami osocza.
Metabolizm
Amlodypina jest w znacznym stopniu (około 90%) metabolizowana w wątrobie do nieczynnych
metabolitów.
Eliminacja
Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 30 do 50 godzin. Stężenia w osoczu osiąga stan stacjonarny po stałym podawaniu przez 7-8 dni. W moczu wydalane jest 10% wyjściowej amlodypiny i 60% jej metabolitów.
Walsartan
Wchłanianie
Po podaniu doustnym samego walsartanu maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Pokarm zmniejsza ekspozycję na walsartan (mierzoną jako AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%,chociaż od około 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu jest podobne u osób po posiłkui u pacjentów na czczo. Ze zmniejszeniem wartości AUC nie następuje jednak klinicznie istotneosłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać zarówno z pokarmem, jaki bez.
Dystrybucja
22 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że nie podlega on znacznej dystrybucji do tkanek. Walsartan w znacznym stopniu wiążesię z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy.
Metabolizm
Walsartan nie podlega znacznemu metabolizmowi, gdyż w postaci metabolitów stwierdza się tylkookoło 20% dawki. W osoczu zidentyfikowano małe stężenia hydroksy metabolitu (mniej niż 10% AUC walsartanu). Metabolit ten jest nieaktywny farmakologicznie.
Eliminacja
Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu (t½α <1 godziny i t½ß około 9 godzin). Walsartan wydalany jest przede wszystkim z kałem (około 83% dawki) i w moczu (około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy 0,62 l/h (około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.
Hydrochlorotiazyd
Wchłanianie
Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym przebiega szybko (tmax wynosi około 2godzin). Zwiększenie średniej wartości pola pod krzywą AUC przebiega liniowo i jest proporcjonalnedo dawek w zakresie terapeutycznym.
Pokarm wpływa w niewielkim stopniu (jeśli w ogóle) na wchłanianie hydrochlorotiazydu. Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.
Dystrybucja
Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4 do 8 l/kg. Hydrochlorotiazyd wiąże się w krążeniu z białkamisurowicy (40-70%), głównie z albuminą. Ponadto hydrochlorotiazyd kumuluje się w erytrocytachw ilości około 3 razy większej niż w osoczu.
Metabolizm
Hydrochlorotiazyd jest eliminowany głównie w postaci niezmienionej.
Eliminacja
Hydrochlorotiazyd usuwany jest z osocza z końcowym okresem półtrwania wynoszącym średnio od6 do 15 godzin. Kinetyka hydrochlorotiazydu nie zmienia się po podaniu wielokrotnym, a przydawkowaniu raz na dobę kumulacja jest minimalna. Ponad 95% wchłoniętej dawkihydrochlorotiazydu wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu. Klirens nerkowy tworzą bierneprzesączanie oraz czynne wydzielanie do kanalika nerkowego.
Szczególne grupy pacjentów
Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)
Brak dostępnych danych farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży.
Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starszych)
Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u młodychi u starszych pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny ma tendencję dozmniejszania się, co powoduje zwiększanie się pola pod krzywą (AUC) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Średnia wartość ogólnoustrojowego AUC dla walsartanu jest większa o 70% u osób w podeszłym wieku niż u młodych pacjentów, dlatego podczas zwiększania dawki zaleca się zachowanie ostrożności.
U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano nieco zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową nawalsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednak nie miało to żadnego znaczenia klinicznego.
Ograniczona ilość danych wskazuje na zmniejszony klirens ustrojowy hydrochlorotiazydu u osób
23 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
w podeszłym wieku zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami.
Ponieważ wszystkie trzy substancje czynne są równie dobrze tolerowane przez młodszych i starszych pacjentów, u osób w podeszłym wieku zaleca się zwykły schemat dawkowania (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności nerek
Zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę amlodypiny. Zgodnie z oczekiwaniami wobec substancji, której klirens nerkowy wynosi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie odnotowano korelacji między czynnością nerek a całkowitym wpływem walsartanu na organizm.
Z tego względu pacjenci z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek mogąotrzymywać zwykłą dawkę początkową (patrz punkty 4.2 i 4.4).
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek średnie maksymalne stężenia w osoczu i wartości AUChydrochlorotiazydu są zwiększone, a szybkość wydalania w moczu zmniejszona. U pacjentówz lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano 3-krotne zwiększeniewartości AUC hydrochlorotiazydu, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerekzwiększenie 8-krotne. Stosowanie produktu Dipperam HCT jest przeciwwskazane u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, bezmoczem lub dializowanych (patrz punkt 4.3).
Zaburzenia czynności wątroby
Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirensamlodypiny jest zmniejszony, co powoduje zwiększenie wartości AUC o około 40-60%. U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony wartością AUC) jest średnio dwukrotnie większy niż u zdrowych ochotników (dobranych według wieku, płci i masy ciała). Ze względu na zawartość walsartanu, stosowanie produktu Dipperam HCT u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Amlodypina z walsartanem i hydrochlorotiazydem
W szeregu nieklinicznych badań dotyczących bezpieczeństwa, które przeprowadzono na kilkugatunkach zwierząt, którym podawano amlodypinę, walsartan, hydrochlorotiazyd, walsartanz hydrochlorotiazydem, amlodypinę z walsartanem oraz amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem, nie dowiedziono toksycznego działania ogólnoustrojowego ani w odniesieniu do narządów docelowych, które mogłoby niekorzystnie wpływać na kliniczne zastosowanie produktu Dipperam HCT u ludzi.
Przeprowadzono trwające do 13 tygodni niekliniczne badania dotyczące bezpieczeństwa u szczurów,którym podawano amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem. To leczenie skojarzonespowodowało u badanych zwierząt przewidywane zmniejszenie masy czerwonokrwinkowej(erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu i retikulocytów), zwiększenie stężenia mocznika w surowicy, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zwiększenie stężenia potasu w surowicy, zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych (JG) w nerkach oraz miejscowe nadżerki w żołądku gruczołowym. Wszystkie te zmiany były odwracalne po 4-tygodniowym okresie zdrowienia i uznano, że są wynikiem nasilenia działań farmakologicznych.
Nie oceniano działania genotoksycznego ani rakotwórczego połączenia amlodypiny z walsartanemi hydrochlorotiazydem, gdyż nie wykazano jakichkolwiek interakcji między tymi substancjami, któreod dawna znajdują się w obrocie. Badania genotoksycznego i rakotwórczego działania samejamlodypiny i samego walsartanu dały ujemny wynik.
Amlodypina
Toksyczny wpływ na reprodukcję
24 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
Badania wpływu na reprodukcję u szczurów i myszy wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach w przybliżeniu 50-kronie większych od maksymalnej dawki zalecanej dla ludziw przeliczeniu na mg/kg masy ciała.
Zaburzenia płodności
W badaniu na szczurach nie stwierdzono, aby amlodypina (podawana samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę [8 razy* większych w przeliczeniuna mg/m2 powierzchni ciała od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg]) wpływała na płodność. W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano przez 30 dni amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.
Rakotwórczość, mutageneza
U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata w takiej ilości, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała*) była zbliżona domaksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.
W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym produktem leczniczym na poziomie genów ani chromosomów.
*W oparciu o masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg.
Walsartan
Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnegodziałania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa, nie ujawniająwystępowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.
U szczurów dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do mniejszego wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnienia rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa (patrz punkt 4.6). Takie dawki u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masieciała 60 kg).
W nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznaczne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Takie dawki u szczurów (200 do 600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanejdawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).
U małp marmozet przy stosowaniu porównywalnych dawek zmiany były zbliżone, choć cięższe,zwłaszcza w nerkach, gdzie zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującą również zwiększonestężenie azotu mocznika i kreatyniny we krwi.
U obu gatunków zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie zmiany były spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. W przypadku stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi wydaje się, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego niema znaczenia.
25 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Celuloza mikrokrystalicznaKrospowidon (typ A)
Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
Otoczka:
Tabletki 5 mg + 160 mg + 12,5 mg Hypromeloza (typ 2910)Tytanu dwutlenek (E171)Makrogol 4000
Talk
Tabletki 10 mg + 160 mg + 12,5 mg Hypromeloza (typ 2910)Makrogol 4000
Talk
Tytanu dwutlenek (E171)Żelaza tlenek żółty (E172)Żelaza tlenek czerwony (E172)
Tabletki 5 mg + 160 mg + 25 mg Hypromeloza (typ 2910)Makrogol 4000
Talk
Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172)
Tabletki 10 mg + 160 mg + 25 mgHypromeloza (typ 2910)Makrogol 4000
Talk
Żelaza tlenek żółty (E172)
Tabletki 10 mg + 320 mg + 25 mgHypromeloza (typ 2910)Makrogol 4000
Talk
Żelaza tlenek żółty (E172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
2 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
26 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004
Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku.
Wielkości opakowań: 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych.
Opakowania wielokrotne zawierają 280 tabletek (20 opakowań, każde po 14 tabletek powlekanych).
Blister jednodawkowy z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 28x1, 56x1, 98x1 lub 280x1 tabletka powlekana. Opakowania wielokrotne zawierają 280 tabletek (4 opakowania, każde po 70x1 tabletek powlekanych).
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Bez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTU
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 106250 Kundl, Austria
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Dipperam HCT, 5 mg + 160 mg + 12,5 mg Pozwolenie nr 25493Dipperam HCT, 10 mg + 160 mg + 12,5 mg Pozwolenie nr 25494Dipperam HCT, 5 mg + 160 mg + 25 mg Pozwolenie nr 25495Dipperam HCT, 10 mg + 160 mg + 25 mg Pozwolenie nr 25496Dipperam HCT, 10 mg + 320 mg + 25 mg Pozwolenie nr 25497
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 05.08.2019
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
09.03.2021 r.
27 NL/H/4290/001-002-003-004-005/IB/004